Aos 20 anos de idade Dave Mustaine já tocava guitarra, influênciado por bandas como Kiss, Led Zeppelin, e AC/DC, já havia formado sua primeira banda, "Panic" que não deu em nada. Foi nessa época que Mustaine viu um anúncio a procura de um guitarrista para uma banda de metal, após testes ele foi contratado por James Hetfield e Lars Ulrich que junto com Ron McGovney formaram o Metallica. Logo após a primeira demo da banda McGovney saiu e no lugar dele colocaram Cliff Burton que só concordou em entrar para o Metallica se a banda se mudasse para São Francisco, eles que eram de Los Angeles concordaram.
O Metallica então sai em turnê pelos Estados Unidos até que um dia Johnny Zazula, dono de uma loja de discos e promotor de shows, percebeu um grande potencial no quarteto, resolvendo então empresariar a banda. Nessa época, por volta de 1983 é que Dave Mustaine, que sempre teve problemas com álcool e drogas, foi colocado pelos outros membros embreagado em um ônibus de volta para Los Angeles, quando acordou Dave estava em casa, foi então que jurou se vingar do Metallica montando uma banda melhor e mais pesada, nascia ai o Megadeth.
Mustaine formou o Megadeth com o baixista David Ellefson, o guitarrista Kerry King e o bateista Lee Rash. Mas essa formação durou pouco, logo após uma pequena turnê, King vai para o Slayer e Rash é substituído por Gar Samuelson, para a guitarra Dave chama Chris Poland. Com esta formação lançaram em 1985 o excelente “Killing Is My Business... And Business Is Good!”. A aceitação tanto por parte da crítica quanto do público foi excelente.
Após lançarem “Peace Sells... But Who's Buying?” em 1986 Chris Polland e Gar Samuelson foram despedidos da banda por Mustaine, sendo substituídos pelo guitarrista Jeff Young e pelo baterista Chuck Behler. “So Far, So Good... So What!”, lançado em 1988, foi seu álbum de maior sucesso até então, principalmente em virtude da excelente versão thrash metal do hino punk Anarchy In The U. K. dos Sex Pistols (transformada em Anarchy In The U.S.A. e com algumas mudanças na letra).
A banda, porém, desde seu início, passava por problemas sérios de relacionamento, com Mustaine sempre menosprezando a participação dos outros membros e constantemente sofrendo overdoses ou sendo preso por porte de drogas (em uma de suas muitas overdoses foi constatado que Mustaine havia ingerido oito tipos de drogas de uma só vez). Em mais uma de tantas crises na banda Mustaine despediu também Jeff Young e Chuck Behler.
Preso por dirigir sobre efeito de drogas e sendo reincidente Mustaine foi obrigado a se internar em uma clínica de reabilitação. Após alguns meses declarava-se um novo homem, sóbrio e mais responsável. Reformou a banda, chamando o guitarrista Marty Friedman e o baterista Nick Menza.
A nova formação até então, foi a melhor que já passou pelo Megadeth, sendo considerada a formação clássica da banda. Marty Friedman veio a formar com Mustaine uma das mais precisas e respeitadas duplas de guitarristas do trash.
O novo álbum, Rust In Peace, de 1990, realmente trazia um Megadeth mais adulto e meticuloso em suas composições, o que levou o álbum a ser considerado pela maioria o melhor trabalho da banda (e pela primeira vez um trabalho realmente da banda e não apenas de Dave Mustaine, conforme declarado por ele próprio).
Com Countdown To Extinction, lançado em 1992, a tendência de elaborar o som e as letras se confirmou (inclusive com a banda sendo acusada de se vender e fazer música comercial como é de costume). Críticas radicais à parte Countdown to Extinction foi um excelente álbum, mostrando uma banda profissional e ótimas composições. Destaque para as letras de Mustaine, várias abordando os problemas com drogas pelos quais havia passado.
Youthanasia, lançado em 1994, manteve o bom nível do álbum anterior, embora não tenha conseguido a mesma repercussão emplacou hits que qualquer fã da banda tem como sagrados, a exemplo: A Tout Lê Monde , Killing Road e Family Tree. Nesse álbum, Mustaine e sua troupe abusa de letras melódicas e efeitos especias, porém não ultrapassa os limites do excelentre trash metal apresentado.
Em 1995 foi lançado o Hidden Treasures um excelente álbum com duas músicas regravadas em forma de tributo ao Black Sabbath (Paranoid) e ao Sex Pistols (Problems). Hidden Treasures traz em suas faixas apenas músicas não-lançadas nos álbuns até então.
Em 1997 Cryptic Writings, esroura e é sucesso absoluto nas paradas de sucesso dos E.U.A., Trust foi emplacado no topo da lista por semanas. Mantendo o nível de Countdown e Youthanasia esse álbum reinou absoluto por dois anos e marcou o fim de uma era de ouro da banda.
Em junho de 1998 se iniciava-se o inferno astral, Nick Menza se afasta para tratar de um tumor benigno no joelho, e o que seria só um simples afastamento acabou resultando na saída de Menza. Segundo Mustaine e Ellefson, o relacionamento entre a banda e ele já não andava agradável e Menza saiu na boa. O Novo baterista é Jimmy DeGrasso que já havia tocado em bandas como Suicidal Tendencies e Alice Cooper, e também faz parte do trabalho aparte de Dave Mustaine, o MD.45.
Em 31 de Agosto de 1999, é oficialmente lançado "RISK", um álbum praticamente POP! Uma verdadeira bola-fora de Mustaine que decepcionou vários fãs e até mesmo um de seus integrantes, Marty Friedman que por causa disso saiu alegando não concordar com os novos conceitos de Mustaine. Tudo isso provocou até uma comparação com a fase “Load” do Metallica. O substituto temporário de Friedman foi Al Pitrelli.
Em Julho de 2000 a banda rompe com a Capitol Records, gravadora que produziu 9 álbuns incluindo a coletânea “Capitol Punishment” lançada em Outubro, no mês seguinte a banda assinou contrato com a Sanctuary Records, onde lançaria em Maio de 2001 o “The World Needs A Hero” e seu primeiro DVD, “Megadeth's VH1: Behind The Music”.
O mundo realmente precisava de um herói, e talvez Mustaine também precisasse de um, foi assim que em 2002 (um ano um tanto confuso para a banda) ele próprio anunciou o fim do Megadeth alegando uma lesão em seu braço direito, não podedendo dessa maneira tocar guitarra. Mustaine disse ainda que isso seria bom, ele queria dar a atenção que faltou durante todos esses anos a sua família. Na internet proliferaram-se boatos, rumores e especulações.
Com o fim da banda Al Pitrelli voltou para o Savatage, o inseparável escudreiro de Mustaine, David Ellefson fundou a “Ellefson Music Production” uma companhia que iria gerenciar bandas novas e DeGrasso contava com Alice Cooper a sua espera.
Ainda em 2002, em meio a toda essa confusão, são lançados 3 álbuns! O Re-Masterizado e Re-Mixado “Killing Is My Business ...And Business Is Good!” com uma nova capa e 3 músicas bônus (com relação a primeira versão de 1985). O DVD e álbum duplo ao vivo “Rude Awakening” e também “Still Alive... And Well?” já como título mencionando o fim da banda e com algumas faixas ao vivo, outras do “The World Needs A Hero”.
Em Outubro de 2003 a banda re-lança “Peace Sells... But Who's Buying?” mas desta vez em um Audio-DVD com som Dolby 5.1 surround.
É então que a monotônia e o inferno astral acaba! Tudo o que não aconteceu nos últimos 2 anos em 2004 acontece:
  • Dave Mustaine anuncia que está bem, anuncia a volta do Megadeth e promete novos lançamentos.
  • Grava um novo álbum com o baterista Vinnie Colaiuta, o baixista Jimmy Sloas e o ex-membro/convidado Chris Poland. "The System Has Failed" foi lançado em 14 de Setembro.
  • Em Agosto Mustaine sai em turnê com Glen Drover ex-King Diamond e Eidolon na guitarra, James MacDonough ex-Iced Earth no baixo e Shawn Drover (que é irmão de Glen) na bateria.
  • E ainda são re-lançados 7 álbuns com faixas bônus, re-masterizados e re-mixados.
A chamada Gigantour extendeu-se até oo fim de 2005, excursionando por diversos países em todo o mundo, inclusive na Argentina onde fizeram algo inédito, saindo do hotel e indo até um parque onde fizeram uma pequena apresentação acústica para pouco mais de 50 felizardas pessoas. Ainda no show da Argentina (agora o oficial) Mustaine anunciou que a banda continua, acalmando muitos fãs que temiam mais uma vez o fim do Megadeth, esse show ainda foi filmado para o lançamento de um álbum ao vivo e um DVD. Passaram também pelo Brasil no dia 11 de Outubro fazendo um show rápido.
Ainda em 2005, é lançada a segunda coletânea da Banda “Greatest Hits: Back To The Start” que inclui um DVD bônus.
Em 2006 nasce a esperança de um ano promissor para a banda, Mustaine diz estar trabalhando em um novo álbum e James MacDonough sai e deixa vaga a função de baixista do Megadeth. Muitas especulações sobre a volta de Ellefson correm pela internet, é o que todos os fãs querem, mas não é o que Mustaine quer, ele anuncia James LoMenzo (ex-Black Label Society e Ozzy Osbourne) para ocupar o cargo.
21 de Março de 2006 é lançado o DVD duplo Arsenal of Megadeth, um pacotão de material sobre a banda, algumas cenas inéditas, versões alternativas de clips e até mesmo faixas escondidas.
Em 2007 após adiar o álbum várias vezes, no dia 15 de Maio é lançado o "United Abominations" o então título do novo trabalho da banda, é uma sátira a Organização Mundial das Nações Unidas (United Nations). Esse álbum foi muito bem aceito por todos, composto por músicas muito bem produzidas e escritas, bateu recordes de vendas que desde o álbum Youthanasia o Megadeth desconhecia. Conhecidência ou não, embutida nesse trabalho está a regravação da música "A Tout Le Monde" dessa vez com a participação de Cristina Scabbia do Lacuna Coil.
Com Chris Broderick na guitarra, a banda lançou em 2009 o excepcional Endgame, que até agora teve muito boa aceitação da mídia e do público, sendo considerado um dos melhores álbuns já lançados pelo Megadeth.
No dia 8 de Fevereiro de 2010, Mustaine anuncia a volta do baixista original David Ellefson, que integrara a banda desde seu início até 2002. Junto com a volta de Ellefson, Mustaine anuncia a realização de uma turnê de aniversário de 20 anos do clássico Rust In Peace. Inicialmente realizada apenas nos Estados Unidos, a turnê é estendida para a América do Sul.